ANM_Patient 3Um zu erfahren, wie gut eine Therapie wirkt und wie verträglich sie ist, werden i. d. R. klinische Studien durchgeführt. Unter strenger ärztlicher Aufsicht und standardisierten, kontrollierten Bedingungen wird die Therapie angewendet und mit einer sogenannten Placebobehandlung („Scheintherapie“) verglichen.

In der RESET-Studie (Randomized Evaluation
of Sound Evoked treatment of Tinnitus) wurde die akustische CR®-Neuromodulation nach internationalen Standards (www.clinicaltrials.gov) klinisch angewendet und überprüft.
Die vorläufigen Ergebnisse der RESET-Studie bestätigen die Hypothesen aus der wissenschaftlichen Grundlagenforschung: Es konnten statistisch signifikante Verbesserungen der Tinnitus-Symptomatik unter der CR®-Therapie gezeigt werden, erfasst mit standardisierten, subjektiven Testverfahren. Darüber hinaus konnten diese Ergebnisse durch charakteristische, signifikante Veränderungen elektro-physiologischer Effekte in den EEG-Ableitungen objektiviert werden.


Die RESET-Studie

Im Rahmen dieser prospektiven, randomisierten, einfach verblindeten, placebokontrollierten klinischen Studie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit der CR®-Therapie bei 63 Patienten mit subjektivem, chronischem (> 6 Monate), tonalem Tinnitus untersucht.

Erfasst wurden u. a. die Lautheit des und die Belastung durch den Tinnitus anhand Visueller Analogskalen (VAS) sowie der Schweregrad des Tinnitus im Tinnitus Questionnaire (TQ), einem standardisierten Fragebogen nach Goebel & Hiller. Darüber hinaus wurde die neuronale Aktivität im auditorischen Kortex der Patienten mittels EEG abgeleitet.

Insgesamt betrug der Beobachtungszeitraum 10 Monate. Nach der Randomisierung, der zufälligen Zuordnung zu vier Behandlungsgruppen und einer Placebogruppe, wurden die Patienten zunächst über 12 Wochen unterschiedlich bezüglich der Stimulusdauer und -anzahl sowie der EEG-Adaptation behandelt. Nach einer 4-wöchigen Behandlungspause konnten alle Patienten freiwillig für weitere 6 Monaten die CR®-Therapie anwenden. In dieser „offenen“ Studienphase wurde das gleiche Therapieschema verwendet, mit dem zuvor u.a. in der Stimulationsgruppe 1 behandelt wurde (4 Ton-CR®, 4-6 h/Tag).

Die vorläufigen Ergebnisse der RESET-Studie wurden im Rahmen der 44. Fortbildungsveranstaltung für HNO-Ärzte in Mannheim im Oktober 2010 von Herrn Professor Tass, Direktor des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin am Forschungszentrum Jülich, vorgestellt und in den HNO-Nachrichten 1/2011 kommentiert.

Bevor die Studienergebnisse kurz skizziert werden, sei hier noch einmal an das Wirkprinzip der akustischen CR®-Neuromodulation erinnert. Bei der Behandlung sind prinzipiell zwei Situationen zu unterscheiden:
  • Akute CR®-Stimulation: Während der CR®-Neurostimulator getragen wird und der Patient die Stimulationstöne hört, werden durch die CR®-Stimulation die krankhaft stark verbundenen und übermäßig synchronen Nervenzellverbände gezielt desynchronisiert („kurzfristiger Akuteffekt“). Durch diese gezielte, koordinierte Desynchronisation werden neuronale Umbildungsprozesse (Neuromodulation) angestoßen.
  • Intervalle ohne akute CR®-Stimulation: Während der stimulationsfreien Zeit, in der der Patient den CR®-Neurostimulator nicht trägt, laufen die induzierten Umbildungsprozesse aufgrund der synaptischen Plastizität weiter und führen quasi physiologisch zu den angezielten und messbaren Ergebnissen („nachhaltiger Langzeiteffekt“).
Während der alltäglichen Anwendung der akustischen CR®-Neuromodulation findet ein Wechsel zwischen den Situationen immer dann statt, wenn der CR®-Stimulator aktiviert ist bzw. vom Patienten deaktiviert und nicht mehr getragen wird.


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Der simulierte Therapieverlauf zeigt deutlich: Auf die Phasen der Desynchronisation, „erzwungen“ durch die akute CR®-Stimulation (mit bereits ersten, messbaren Akuteffekten), folgen Intervalle ohne akute CR®-Stimulation. Die unter der akuten CR®-Stimulation angestoßenen, synaptischen Umbauprozesse schreiten zwar für eine kurze Zeit voran, die überaktiven Nervenzellverbände fallen jedoch zunächst immer wieder in den übermäßig stark verbundenen und synchronen Zustand zurück. Die krankhaft übererhöhte Vernetzung kann nicht auf einmal überwunden werden. Das Nervenzellnetzwerk muss die erlernte krankhafte Synchronität „Verlernen lernen“ – aktiv, kontinuierlich, Schritt für Schritt, Tag für Tag.

Das heißt aber auch, dass bei der praktischen Anwendung im alltäglichen Wechsel zwischen Akutstimulation und Nichtstimulation der Therapieeffekt für den Patienten nicht immer leicht zu beurteilen ist – zumal der Grad der Desynchronisation und der wiederkehrenden Synchronisation nicht immer gleich groß ist. Der klinisch relevante Therapieeffekt wird mittelfristig nachhaltig spürbar, wenn sich im Vergleich zur Situation vor Therapiebeginn die synaptische Verbindungsstärke durch die kontinuierlichen CR®-Behandlung insgesamt verringert hat.

Um dem Rechnung zu tragen, wurden in der klinischen RESET-Studie sowohl die kurzfristigen Akutwirkungen der akustischen CR®-Neuromodulation als auch die nachhaltigen Effekte der Behandlung im VAS (Lautheit und Belastung) erfasst. Die EEG-Ableitungen und TQ-Daten wurden dagegen nur in den Intervallen ohne akute CR®-Stimulation erhoben, so dass diese Parameter die nachhaltigen, kumulativen Langzeiteffekte der CR®-Therapie wiederspiegeln.

 

Wahrgenommene Lautheit des Tinnitus und Belastung im VAS signifikant reduziert

Bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit der akustischen CR®-Neuromodulation ist in der Stimulationsgruppe 1 (4 Ton-CR®, 4-6 h/Tag) ohne akute CR®-Stimulation die Lautheit des Tinnitus gegenüber dem Ausgangswert statistisch signifikant im Mittel um 31 % reduziert (nachhaltiger CR®-Effekt). Unter der akuten CR®-Stimulation verringert sich die Lautstärke des Tinnitus statistisch signifikant sogar um mehr als die Hälfte (36 VAS-Punkte) gegenüber der Situation vor Therapiebeginn.
In der Placebogruppe zeigt sich dagegen im gleichen Zeitraum keine signifikante Änderung der Tinnituslautheit.

Auch die wahrgenommene Belastung der Patienten durch den Tinnitus nimmt signifikant ab. Nach 12-wöchiger Anwendung der akustischen CR®-Neuromodulation fällt der im VAS ermittelte Wert für die Belastung ohne akute CR®-Stimulation im Mittel um rund 29 % geringer aus und liegt damit fast ein Drittel niedriger als vor Studienbeginn. Der Akuteffekt bewirkt eine fast 50%-ige Reduktion zum Ausgangswert. Wie auch bei der Lautheit sind die Werte für die Placebogruppe im Gegensatz dazu nicht signifikant verändert.

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Die nachhaltigen CR®-Effekte bezüglich der Lautheit des Tinnitus und der Belastung sind auch nach einer 4-wöchigen Behandlungspause noch signifikant messbar, fallen aber - relativ zum Status nach 12 Wochen Therapie - schwächer aus. Dieser Befund, sowie die Tatsache, dass nach 3 Monaten Therapie neben dem nachhaltigen Langzeiteffekt der CR®-Therapie auch noch ein kurzfristiger Akuteffekt zu beobachten ist, deutet darauf hin, dass für einen maximalen Therapieeffekt eine kontinuierliche, über 12 Wochen hinausgehende Behandlungsdauer angezeigt ist.

 

Schweregrad des Tinnitus gemäß Tinnitus Questionnaire (TQ) signifikant reduziert

Auch der Tinnitus-Schweregrad verringert sich signifikant unter der akustischen CR®-Neuromodulation. Bereits nach 12 Wochen CR®-Therapie hat sich die Anzahl der Patienten mit schwerem und sehr schwerem Tinnitus (TQ-Schweregrad 3+4: Wertebereich 47-84 Pkt.) in der Stimulationsgruppe 1 halbiert, wobei sich kein Patient mehr im schwersten Stadium befand. Die Anzahl der Patienten mit leichtem Tinnitus (TQ-Schweregrad 1: 0-30 Pkt.) hat sich im gleichen Zeitraum verdreifacht. Insgesamt ist bei 71 % der Patienten im Mittel eine Verbesserung um mindestens einen Tinnitus-Schweregrad festzustellen. Eine Verschlechterung des Tinnitus-Schweregrades im TQ trat bei keinem Patienten auf.

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Die Wirksamkeit der akustischen CR®-Neuromodulation bestätigt sich in der 24-wöchigen freiwilligen Nachbehandlungsphase. Wiesen vor Studienbeginn nur ein Drittel aller Studienteilnehmer einen leichten Tinnitus (TQ-Schweregrad 1: 0-30 Pkt.) auf, hat sich die Anzahl der Patienten mit leichtem Tinnitus zum Studienende auf 67 % mehr als verdoppelt. Die Anzahl der schwer bis sehr schwer Betroffenen (TQ-Schweregrad 3+4: 47-84 Pkt.) geht gleichzeitig um die Hälfte zurück.

 

Systematische Änderungen der Hirnstromaktivität im EEG nachweisbar

Bekannt ist, dass bei Tinnituspatienten im EEG eine signifikante Reduktion der Aktivitäten im Alpha-Band (Frequenzbereich 8 - 13 Hz) und eine Erhöhung im Delta-Band (Frequenzbereich 1 - 3 Hz) messbar ist (Weisz et al., 2005).

In der RESET-Studie zeigen die EEG-Messungen bei den Patienten der Stimulationsgruppe 1 nach 12 Wochen CR®-Therapie signifikante elektrophysiologische Effekte. Die übermäßig synchrone und verlangsamte Aktivität im Delta-Band nimmt nach der akustischen CR®-Neuromodulation signifikant ab, die pathologisch erhöhte synaptische Konnektivität in den Tinnitus-assoziierten Hirnarealen ist reduziert. Der für die Informationsverarbeitung wichtige Alpha-Rhythmus im Bereich um 10 Hz nimmt dagegen im Vergleich zur Ausgangssituation signifikant zu. In der Placebogruppe treten im Gegensatz dazu im EEG keine signifikanten Änderungen der Hirnstromaktivitäten auf.

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Die von den Patienten angegebenen signifikanten Verbesserungen ihres Tinnitus - erfasst mittels der standardisierten, subjektiven Verfahren VAS und TQ - werden durch die charakteristischen Änderungen der im EEG gemessenen neuronalen Aktivität objektiviert.

 

Verträglichkeit der Therapie mit der akustischen CR®-Neuromodulation

In der RESET-Studie sind keine, direkt durch die Behandlung mit dem CR®-Neurostimulator ausgelösten, lang anhaltenden oder schweren Nebenwirkungen beobachtet worden. Bei einem aufgetretenen unerwünschten Nebeneffekt, der als leicht eingestuft und direkt auf die Therapie mit der akustischen CR®-Neuromodulation zurück geführt wurde, empfand der Patient das Stimulationssignal als unangenehm. Der Nebeneffekt konnte durch das Nachjustieren der individuellen Stimulationstöne ausgeräumt werden. Drei Patienten (4,9%) beschrieben einen erhöhten Lautstärkeeindruck, der vermutlich im Zusammenhang mit der CR®-Therapie stand. Dieser Nebeneffekt bestand aber nur vorrübergehend und verschwand nach 5 bis 24 Tagen wieder.

Aktualisiert ( Donnerstag, 28. April 2011 )